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El núcleo caudado (verde) es una región subcortical del cerebro ubicada en el cuerpo estriado. El cuerpo estriado es una de varias estructuras neuronales que forman los ganglios basales (áreas coloreadas) ubicadas debajo de la corteza cerebral. Se estima que el 80 por ciento de la dopamina en el cerebro pasa a través de las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. Striatal significa “relacionado con el cuerpo estriado”. Dopaminérgico significa “que involucra dopamina”.

Fuente: Kateryna Kohn/Shutterstock

Desde la década de 1950, los científicos han estado tratando de averiguar por qué tenemos demasiado dopamina en el cerebro está asociado con la esquizofrenia. los Hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia afirma que en las personas con esta enfermedad cerebral, el flujo de dopamina a través de varias vías se desregula de una manera que inunda el cerebro con cantidades excesivas de este neurotransmisor.

Está bien establecido que las vías de la dopamina están implicadas en la fisiopatología de la esquizofrenia y la psicosis. Sin embargo, los investigadores todavía están tratando de averiguar exactamente cómo y por qué las vías de la dopamina se ven abrumadas por un exceso de dopamina.

Los autorreceptores D2 ralentizan el flujo de dopamina a lo largo de ciertas vías

Hay cuatro vías principales de dopamina en el cerebro humano. De estas cuatro vías dopaminérgicas, los sistemas de dopamina nigroestriatal y mesolímbico, que juegan un papel clave en el comportamiento de búsqueda de recompensas, motivacióngestión del motor y dependencia— fluyen a través de la región del núcleo caudado del cuerpo estriado de los ganglios basales.

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Las cuatro vías dopaminérgicas principales del cerebro tienen mecanismos reguladores, como los autorreceptores D2, que controlan el flujo de dopamina.

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La regulación de la liberación de dopamina en el cuerpo estriado del núcleo caudado está controlada por un grupo de receptores inhibidores de dopamina llamados Autorreceptores D2. Cuando estos autorreceptores funcionan correctamente, mantienen la “zona Ricitos de oro” con suficiente dopamina, pero no demasiada.

En individuos sanos que no experimentan esquizofrenia o psicópata Síntomas, estos autorreceptores presinápticos actúan como guardianes que ralentizan el flujo de dopamina. Pero si los autorreceptores están comprometidos y no pueden suprimir la cantidad de dopamina liberada por las neuronas dopaminérgicas presinápticas, el cerebro se inunda con demasiada dopamina.

Idealmente, los autorreceptores en el núcleo caudado inhiben el flujo de dopamina de tal manera que mantienen un equilibrio dinámico entre su liberación y recaptación a través de vías dopaminérgicas que viajan a otras partes del cerebro. Los fármacos antipsicóticos aumentan la capacidad de los autorreceptores para suprimir la síntesis y liberación de dopamina, lo que impide su penetración en el cerebro.

Los mecanismos moleculares que contribuyen a la inhibición de la liberación de dopamina por parte de los autorreceptores D2 y cómo los antipsicóticos mejoran la capacidad de los autorreceptores para regular el flujo de dopamina no se conocen por completo. Sin embargo, la investigación cerebral pionera está arrojando luz sobre cómo los mecanismos genéticos pueden alterar la capacidad de los autorreceptores en el núcleo caudado para disminuir el flujo de dopamina.

Un misterio desagradable: ¿cuál es la conexión entre la dopamina y la esquizofrenia?

Un nuevo estudio (Benjamín et al., 2022) sobre la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia por investigadores del Lieber Institute for Brain Development (LIBD) nos da nuevas pistas sobre cómo la expresión génica en el núcleo caudado puede influir en la capacidad de los autorreceptores para suprimir el flujo de dopamina en personas con esquizofrenia.

Los resultados de este reciente análisis post mortem del panorama genético y transcripcional del núcleo caudado del cuerpo estriado en 443 individuos (245 individuos neurotípicos, 154 con esquizofrenia, 44 con trastorno bipolar) se publicaron el 1 de noviembre en una revista revisada por pares Neurología de la naturaleza.

“La mayoría de los estudios sobre la expresión génica en el cerebro de pacientes con esquizofrenia se han centrado en las regiones corticales, pero los núcleos subcorticales, como el cuerpo estriado, tienen una participación destacada en la enfermedad, y los fármacos antipsicóticos modernos se dirigen a la densa inervación dopaminérgica del cuerpo estriado”, explican los autores. . Los investigadores señalan que “identificaron muchos genes asociado con el riesgo de esquizofrenia” y encontró que los fármacos antipsicóticos tienen “efectos significativos en la expresión del gen caudado”.

Los investigadores de LIBD han identificado mecanismos genéticos específicos que afectan la capacidad de los autorreceptores D2 para regular el flujo de dopamina en personas con esquizofrenia. “Cuando los autorreceptores están comprometidos, el flujo de dopamina en el cerebro está mal controlado y entra demasiada dopamina durante demasiado tiempo”, Benjamin et al. para explicar

“Hasta ahora, los científicos no han podido descifrar si la conexión de la dopamina fue un factor causal o simplemente una forma de tratar la esquizofrenia”, dijo el autor principal, Daniel Weinberger, en noviembre de 2022. comunicado de prensa. “Tenemos la primera evidencia de que la dopamina es un factor causante de la esquizofrenia”.

“Uno de los principales efectos secundarios de los medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia es la falta de placer y alegría”, añadió la coautora Jennifer Erwin. “Teóricamente, si pudiéramos dirigirnos específicamente a los receptores de dopamina con medicamentos, esa podría ser una nueva estrategia de tratamiento que no limitaría tanto la alegría del paciente”.

en 1976 añoSalomón Snyder, un neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, descubrió cómo los medicamentos antipsicóticos ayudan a los pacientes con esquizofrenia al reducir los niveles de dopamina en el cerebro. En noviembre de 2022, Snyder, que no participó en el estudio reciente de Benjamin et al., elogió los últimos resultados de LIBD como “un gran avance en desarrollo”.

“Durante décadas, la gente ha debatido la conexión entre la dopamina y la esquizofrenia”, dijo Snyder. “Dijeron: ‘Bueno, es interesante pensar en ello, pero no hay pruebas sólidas’. Pero ahora que tenemos datos mucho más precisos, seguimos volviendo a la misma historia. Ya no tienes que llamarlo una hipótesis”.

Los autorreceptores en el núcleo caudado pueden ser una nueva diana terapéutica

Un estudio reciente (2022) de Benjamin et al. proporciona una nueva visión de los mecanismos genéticos que interrumpen la capacidad de los autorreceptores D2 en el núcleo caudado para inhibir el flujo de dopamina. Descubrir el papel vital que juegan estos autorreceptores para evitar que el cerebro se inunde con demasiada dopamina podría conducir a nuevas psicofarmacología dianas en el núcleo caudado.



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