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Las moléculas de ketamina se unen a los receptores neuronales NMDA, que juegan un papel importante en la plasticidad cerebral y el procesamiento predictivo. C22H31NO2, CC BY-SA

¿Qué factores determinan lo que creemos sobre nuestro mundo, nosotros mismos, nuestro pasado y nuestro futuro? La neurociencia cognitiva sugiere que nuestras creencias dependen de la actividad cerebral, específicamente de cómo nuestro cerebro procesa la información sensorial para dar sentido al entorno.

Estas creencias (definidas como estimaciones de probabilidad) son fundamentales para la función de procesamiento anticipatorio de nuestro cerebro, que le permite predecir la estructura probabilística del mundo que nos rodea. Estas predicciones pueden incluso ser los componentes básicos de estados mentales como la percepción y la emoción.

Muchos trastornos mentales, como la depresión y la esquizofrenia, se caracterizan por creencias desordenadas, cuyos orígenes aún no comprendemos del todo. Pero si podemos identificar los sistemas cerebrales que los controlan, podremos apuntar a esas mismas áreas en un intento de aliviar el dolor asociado con estas enfermedades.

Descifrando los mecanismos de la creencia en psiquiatría

Esta es una de las conclusiones. nuestra investigación publicado recientemente en la revista JAMA Psychiatry. Para este estudio, mi equipo y yo investigamos cómo la droga psicotrópica disociativa, la ketamina, afecta los mecanismos de actualización de creencias (es decir, cómo cambiamos nuestras creencias después de recibir información) en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Mientras que los antidepresivos tradicionales tardan semanas en mostrar resultados, la ketamina, una molécula antagonista que actúa sobre los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), produce un efecto antidepresivo en cuestión de horas. Cuando se administra, también produce una experiencia disociativa de despersonalización, generalmente asociada con una sensación fuera del cuerpo (conocida como “autoscopia”).

Dado que el rápido inicio de acción de la ketamina y los efectos disociativos inesperados la convierten en una opción potencialmente útil para el tratamiento de problemas de salud mental, tenemos la misión de desentrañar este misterio en la intersección de la farmacología y la neurociencia.

Sesgos cognitivo-afectivos en la depresión

Según la Organización Mundial de la Salud, la depresión afecta aproximadamente a 280 millones de personas en todo el mundo y 700 000 personas mueren por suicidio cada año. Uno de los síntomas más específicos de la depresión son las creencias depresivas (p. ej., pesimismo, autodesprecio, rechazo y sentimientos de fracaso), que se describen como creencias “congruentes con el estado de ánimo” cuando su contenido coincide con el estado afectivo del sujeto.

Al influir en las percepciones y acciones del paciente, estas creencias juegan un papel importante en el desencadenamiento del fenómeno de autorrefuerzo negativo. Por ejemplo, la creencia de que hemos sido rechazados por nuestros compañeros nos vuelve gradualmente más retraídos, lo que a su vez aumenta los sentimientos de inutilidad. Una vez que se cierra este circuito de retroalimentación, puede ser difícil no moverse hacia abajo.

Comenzando con la investigación pionera del psiquiatra Aaron Beck, muchos estudios han sugerido que las formas en que se codifica la información en las redes de creencias según su valencia (es decir, su naturaleza positiva o negativa) pueden estar relacionadas con la aparición de creencias depresivas.

Esta innovadora investigación ha demostrado que nuestro cerebro codifica la información positiva más rápido. Conocido como “sesgo afectivo”, este fenómeno es responsable de formar creencias que son ligeramente más positivas que la realidad. Por ejemplo, tendemos a pensar que somos más inteligentes, más atractivos, mejores conductores o mejores amantes de lo que muestra la realidad estadística.

Sin embargo, con la depresión, este sesgo desaparece o se revierte a medida que los pacientes perciben información con una valencia más negativa que gradualmente produce creencias más sombrías sobre el mundo, el yo o el futuro. Este fenómeno de sesgo afectivo invertido bien puede ser clave para comprender los orígenes de las creencias depresivas.

Cómo afecta la ketamina a los sistemas de creencias

Comenzamos nuestra investigación sobre la base de sorprendentes observaciones clínicas realizadas en nuestro departamento en el Hôpital de la Pitié-Salpêtrière en París. Cuando se usó ketamina como antidepresivo, los pacientes con depresión resistente al tratamiento informaron haber experimentado una extraña sensación en la que su visión del mundo parecía cambiar, casi como si su propia perspectiva hubiera cambiado.

Las creencias negativas que habían tenido durante meses parecieron desaparecer. Algunos pacientes incluso expresaron una sensación de alienación, como si sus pensamientos pertenecieran a otra persona. Aún más intrigante es que estos cambios ocurrieron como resultado de los efectos antidepresivos de la droga, aunque todavía no entendemos la relación de causa y efecto.

A la luz de los relatos de nuestros pacientes, sospechamos que la ketamina afectaba los mecanismos de actualización de creencias del cerebro. Para comprender este fenómeno, llevamos a cabo un experimento para evaluar los efectos de la ketamina en la forma en que formamos creencias utilizando tareas experimentales previas y posteriores al tratamiento y simulaciones computacionales.

Antes de la administración de ketamina, les pedimos a pacientes y sujetos sanos que estimaran la probabilidad de que experimentaran 40 eventos negativos diferentes en el futuro (p. ej., una mordedura de perro o un accidente automovilístico). Después de ser informados de los riesgos reales de ocurrencia en la población general, se pidió nuevamente a los dos grupos que calificaran la probabilidad de que estos eventos ocurrieran durante su vida. Los resultados muestran que los sujetos sanos tuvieron en cuenta nuevos hechos positivos para actualizar sus creencias, mientras que los sujetos deprimidos no lo hicieron.

Sin embargo, esto cambió solo cuatro horas después de recibir la primera dosis de ketamina: los pacientes eran mucho menos sensibles a la información negativa y recuperaron la capacidad de actualizar sus creencias. Esto indicó que se restauró el sesgo emocional positivo entre los pacientes con depresión resistente al tratamiento. Aún más sorprendente, este efecto se asoció directamente con una reducción de los síntomas depresivos después de una semana, lo que sugiere que estos cambios cognitivos pueden ocurrir incluso antes de la mejoría clínica.

Instrucciones para futuras investigaciones

Se necesita más investigación para comprender los procesos cerebrales involucrados en estos cambios, pero muchas pistas apuntan a la participación de la señalización mediada por el receptor NMDA. Estos receptores neuronales contribuyen al equilibrio excitatorio-inhibidor del cerebro y parecen ser importantes para el procesamiento predictivo y la plasticidad cerebral.

El efecto directo de la ketamina sobre la actividad de estos receptores puede constituir una vía farmacológica directa que regula los mecanismos pronósticos, lo que explica la rápida aparición del efecto antidepresivo del fármaco y sus propiedades disociativas. Al manipular la forma en que el cerebro usa sus componentes sensoriales para formar creencias, la ketamina puede ayudar a cambiar los mecanismos detrás de los síntomas depresivos.

Estas hipótesis abren numerosas perspectivas para el desarrollo de tratamientos dirigidos al procesamiento cerebral o para combinar estas moléculas con psicoterapia mejorada, protocolos que se centran específicamente en los sistemas de creencias. Este objetivo está en el centro del debate en la llamada medicina psicodélica, particularmente en los tratamientos que utilizan psilocibina, una molécula alucinógena que también tiene un rápido efecto antidepresivo. ¿Puede esta investigación ayudar a combinar enfoques farmacológicos y psicoterapéuticos en psiquiatría?

– Hugo Bottemann es Psychiatre à la Pitié-Salpêtrière & chercheur à l’Institut du Cerveau, Universidad de la Sorbona. Este artículo se basa en los resultados de “Evaluación de los efectos tempranos de la ketamina en el sesgo de actualización de creencias en pacientes con depresión resistente al tratamiento”, publicado recientemente en JAMA Psychiatry. El artículo fue publicado originalmente en Conversación y traducido del francés por Enda Burman para Rápido para Word.

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