Primera demostración de un papel directo de la serotonina en la depresión

Por Grant H. Brenner

Durante muchos años, la hipótesis de la serotonina depresiónlo que sugiere que la neurotransmisión de serotonina baja o alterada está asociada con síntomas y posibles causas de depresión y trastornos relacionados. psiquiátrico trastornos, recibió muchos golpes.

Un artículo de revisión ampliamente difundido recientemente en naturaleza (Moncrieff et al., 2022). no hay evidencia directa que la serotonina está implicada en la fisiopatología de la depresión. Esto ha llevado a una explosión de mensajes e incluso ataques en Internet sobre la hipótesis de la serotonina, la explicación del «desequilibrio químico» desacreditada durante mucho tiempo y, hasta cierto punto, la psiquiatría como campo.

La resonancia es clara: la depresión afecta a unos 20 millones de ciudadanos estadounidenses 300 millones en todo el mundo, y los tratamientos actuales son solo parcialmente efectivos. Cada vez hay más conciencia de que los problemas de salud mental son una epidemia, recientemente encuesta La Asociación Estadounidense de Psiquiatría descubrió que el 79 por ciento de las personas considera que la salud mental es una emergencia.

Además, las tarifas inquietud y hay depresión está creciendo rápidamente, especialmente entre los jóvenes, suicidio se convirtió en la principal causa de muerte, y cada día somos más conscientes del peligroso impacto de la endémica estrés y trauma sobre la salud mental y física.

A pesar de varios estudios a lo largo de los años y el reconocimiento de que los antidepresivos y los psicodélicos,¹ que mejoran la depresión, a menudo aumentan los niveles de serotonina y están asociados con cambios cerebrales positivos (como una mayor complejidad neuronal a través del «brote» y la posible recuperación del volumen cerebral en áreas como el hipocampo), hay una sorprendente falta de evidencia que apunte a un papel directo de la serotonina, quizás debido a la falta de métodos de investigación más sofisticados.

La ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia

Es decir, hasta ahora. Por primera vez, los autores del estudio encontraron una conexión clara entre la actividad alterada de la serotonina y la depresión de una manera experimental confiable.

Los investigadores Erritzoe y colegas (2022) informan sobre sus hallazgos en un artículo reciente en Psiquiatría biológica titulado «La liberación de serotonina cerebral disminuye en pacientes deprimidos». En este estudio, compararon dos grupos de personas, 17 personas con depresión clínica (el grupo MDD para el trastorno depresivo mayor), con un diagnóstico estricto de depresión y sin otras afecciones médicas, que no tomaban antidepresivos en el momento del estudio (la mayoría nunca lo había hecho, algunos lo habían hecho en el pasado), y 17 personas sin ninguna enfermedad mental (HC o controles sanos).

Análisis estadístico de datos clínicos y hallazgos de imágenes cerebrales para determinar si MDD y HC diferían significativamente en la neurotransmisión de serotonina y, de ser así, ¿en qué dirección? Si MDD mostrara una menor actividad de la serotonina, o 5HT, esto apoyaría directamente la hipótesis de la depresión de la serotonina.

A los participantes del estudio se les inyectó una sustancia química levemente radiactiva diseñada para medir directamente la actividad de la serotonina en el cerebro. En lugar de los estudios previos considerados en naturaleza artículo, que incluía medidas indirectas, utilizando [11C]Cimbi-36 (un «radioligando») permite a los investigadores investigar la actividad real de 5HT usando PET (tomografía por emisión de positrones) y MRI (imágenes por resonancia magnética).

PET es un método de imagen más sofisticado que MRI. A diferencia de la IRM, que proporciona exploraciones de menor resolución que evalúan indirectamente la actividad cerebral (a menudo en función del flujo sanguíneo predicho), la PET toma imágenes de positrones (una forma de antimateria, antielectrones) para obtener una ventana fina y directa del funcionamiento interno del cerebro.

Por qué [11C]Cymby-36? Estudios previos de PET mostró que cuando los niveles de serotonina aumentan, [11C]Cimbi-36 falla de manera predecible y confiable. Se llama radioligando porque la molécula contiene una forma radiactiva de carbono que brilla en el PET.

Los participantes del estudio, además de un diagnóstico clínico completo, completaron una evaluación de la depresión y se sometieron a imágenes PET-MRI después de una dosis de d-anfetamina (un fármaco conocido por su uso en el tratamiento TDAH así como por su potencial de abuso como droga callejera y uso indebido de recetas).

Estudios previos han demostrado que si dosificamos d-anfetamina a sujetos no deprimidos (HC), [11C]Los niveles de Cimbi-36 caen significativamente, lo que refleja una mayor actividad de 5HT. ¿Esta reacción es la misma en personas con depresión? Si no, esto proporcionaría un nuevo apoyo a la hipótesis de la serotonina sobre la depresión.

Conclusiones

El principal hallazgo del estudio fue que los pacientes deprimidos en realidad tenían una actividad de serotonina reducida en comparación con las personas no deprimidas. Después de la exposición a la d-anfetamina, [11C]La unión del indicador Cimbi-36 en áreas de la corteza (superficie) del cerebro fue la esperada para personas sanas, lo cual es consistente con experimentos anteriores.

Sin embargo, surgió una imagen completamente diferente para los participantes con depresión. Cuando este grupo recibió d-anfetamina, [11C]La unión de Cimbi-36 fue significativamente menor que en el grupo no deprimido, lo que refleja una reducción importante en la actividad de la serotonina en pacientes deprimidos en comparación con los controles sanos. Esta actividad se observó en muchas áreas del cerebro, alcanzando significación estadística en la corteza temporal (áreas ubicadas a los lados del cerebro, aproximadamente cerca de las orejas).²).

El efecto fue más fuerte en los participantes de BDR que nunca habían tomado antidepresivos («medicamento ingenuo”) en comparación con aquellos que los tomaron pero no los tomaron durante el estudio, pero este hallazgo es difícil de interpretar debido al pequeño número de participantes en el grupo de pretratamiento.

Implicaciones y direcciones futuras

En general, este estudio encontró una disminución de la actividad de la serotonina en pacientes diagnosticados con depresión clínica. Esto no significa que la depresión sea causada por una deficiencia de serotonina o que los medicamentos que aumentan los niveles de serotonina traten la depresión. Si sólo fuera así de simple.

El panorama es mucho más complejo porque no solo hay muchos receptores y sistemas de serotonina diferentes en el cerebro, sino también muchos otros factores, incluidos, entre otros, varios neurotransmisores no serotoninérgicos involucrados (norepinefrina, dopaminaglutamato, GABA y otros), el papel de otros factores biológicos y factores psicosociales, así como el papel cada vez más reconocido del papel de apoyo de las células gliales en la función cerebral, células que no son neuronas, pero que apoyan y modulan el funcionamiento de las neuronas. .³

Una nueva esperanza

Esta investigación no es el final del debate, sino un nuevo comienzo. Este es el primer estudio que muestra una disminución en la actividad de la serotonina en la depresión.

Sin embargo, este es solo un estudio con un número relativamente pequeño de participantes y, como cualquier otro estudio, debe replicarse para determinar si realmente es cierto y agregar más matices al diseño del estudio para tener en cuenta los posibles factores de confusión (por ejemplo, ejemplo, la hora del día). , manifestaciones clínicas en una población más diversa, el papel de la serotonina en los trastornos que se solapan con la depresión, etc.).

Además del hallazgo principal de que las personas deprimidas tienen una actividad de serotonina más baja en comparación con las personas no deprimidas, al menos aquí este trabajo es importante porque proporciona una prueba de concepto para un enfoque de investigación para evaluar directamente la actividad de la serotonina en el cerebro. Este enfoque puede y será refinado, por ejemplo, utilizando desafíos distintos a la d-anfetamina para interrumpir la actividad del marcador de serotonina.

Sin embargo, es una herramienta poderosa que, junto con otras en desarrollo, como las herramientas computacionales, permite desarrollar mejores formas de entender la enfermedad mental («enfoques transdiagnósticos«),⁴ ayudará a marcar el comienzo de una nueva era con la esperanza de que una mayor comprensión conduzca a tratamientos más efectivos y, en última instancia, reduzca el sufrimiento significativo asociado con la enfermedad mental.