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• Los puntos principales del estudio.
Los receptores de proteína G (también llamados receptores metabotrópicos) son sitios específicos en la superficie células nerviosas, o neuronas que ayudan a las células a comunicarse entre sí. Estos receptores se activan cuando las moléculas de señalización se unen a ellos. Sin embargo, para algunos receptores de proteína G no se ha identificado ninguna molécula capaz de activar su función de señalización.
GPR158 es un receptor acoplado a proteína G que se expresa en gran medida en el cerebro, particularmente en la corteza prefrontal, que es responsable del pensamiento, la planificación y las emociones y se ha relacionado con trastornos psiquiátricos. Sin embargo, GPR158 es poco conocido y la molécula que lo activa no se ha identificado hasta ahora.
Un nuevo e innovador estudio financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental ha identificado una molécula que se une al receptor GPR158 y desencadena su actividad. Investigación guiada Kyrylo Martemyanov, Ph.D.del Instituto Herbert Wertheim de Innovación y Tecnología Biomédica en UF Scripps mostró que GPR158 es activado por glicina, una molécula que es a la vez neurotransmisor (un mensajero químico entre las neuronas) y un aminoácidos (material de construcción para proteínas). El estudio mostró que la glicina puede fortalecer la conexión entre las neuronas al interactuar con el receptor de proteína G.
¿Qué sabían ya los investigadores sobre GPR158?
Y investigación 2018 sugirió un posible papel para GPR158 en la salud mental, mostrando que está presente en altos niveles en el cerebro de personas deprimidas y en el cerebro de ratones expuestos a estrés crónico.
en otro estudio, el equipo de investigación descubrió una característica estructural única del receptor: GPR158 tiene un dominio en su superficie llamado dominio Cache, que puede actuar como una «estación de acoplamiento» para los aminoácidos. Con base en este descubrimiento, los investigadores plantearon la hipótesis de que un aminoácido podría resolver el misterio de la activación de GPR158. Pero no se sabía qué aminoácido, si es que lo hay, se une a este receptor único.
¿Qué revela este nuevo estudio sobre GPR158?
El estudio actual se basa en una gran cantidad de investigaciones realizadas por Martemyanov y sus colegas que investigan GPR158. Usando la última tecnología genómica, los investigadores examinaron primero una biblioteca de aminoácidos y descubrieron que solo la glicina afecta la señalización de las células GPR158.
Luego confirmaron que GPR158 es un objetivo directo de la glicina al realizar una serie de experimentos que reclutan glicina en el bolsillo de unión formado por el dominio Cache identificado en el estudio anterior. Este paso confirmó que GPR158 es un receptor de glicina y que la glicina activa el receptor específicamente al unirse a su dominio Cache.
Después de identificar la glicina como una molécula capaz de activar GPR158, los investigadores aplicaron glicina directamente a las células humanas para ver qué pasaba. En las células que expresan GPR158, la glicina redujo significativamente su señalización celular. Los investigadores observaron esta disminución inducida por la glicina en muchos tipos de células, pero no en las células que carecen de GPR158. Los resultados confirmaron que la glicina se une a GPR158 y afecta la señalización celular.
En otra serie de experimentos, los investigadores investigaron cómo la glicina actúa sobre GPR158 para afectar la actividad neuronal (la activación de las células nerviosas que les permite comunicarse). Descubrieron que la glicina no reducía la actividad de GPR158 en sí. En cambio, la glicina reduce el efecto del complejo de señalización asociado con el receptor, llamado RGS7-Gβ5. RGS7-Gβ5 actúa como un poderoso freno en la señalización celular. Por lo tanto, en un ejemplo de la vida real de dos negativos que se vuelven positivos, la glicina redujo la actividad del complejo RGS7-Gβ5, que ya había reducido la señalización celular. Como resultado, la activación de las neuronas aumentó.
Finalmente, los investigadores usaron ratones para probar cómo la exposición a la glicina en GPR158 podría afectar la actividad neuronal en áreas de la corteza prefrontal donde el receptor se expresa ampliamente. Como era de esperar, la glicina, al actuar sobre GPR158 a través del complejo RGS7-Gβ5, tuvo un efecto excitatorio sobre la actividad neuronal, potenciando la activación neuronal. Por el contrario, la glicina no alteró la actividad de las neuronas corticales que carecen del receptor.
¿Qué mostró este estudio sobre la glicina?
El descubrimiento de que la glicina se une a GPR158 significa que tenemos una mejor comprensión de cómo funciona el receptor. Dada la molécula de unión GPR158 recientemente descubierta, los investigadores propusieron cambiarle el nombre a mGlyR, abreviatura de receptor metabotrópico de glicina.
Este estudio no solo se suma a nuestro conocimiento de las propiedades únicas de GPR158, sino que también revela información importante sobre la glicina. La glicina se considera un neurotransmisor inhibidor, lo que significa que reduce la capacidad de las neuronas para transmitir mensajes químicos a otras células. Al ejercer este efecto inhibidor, se pensaba que la glicina se unía solo a los canales iónicos, áreas en la superficie de las células que permiten que las partículas cargadas llamadas iones entrar y salir de la celda.
El estudio actual cambia nuestra comprensión de la glicina. El descubrimiento de que la glicina se une al receptor de la proteína G en GPR158 abre una nueva vía para que la glicina actúe en el organismo. Además, cuando la glicina se une a un receptor de proteína G, tiene un efecto excitador que ayuda a las neuronas a enviar mensajes a otras células, abriendo una nueva forma de cambiar la actividad de las neuronas en el cerebro.
¿Por qué es importante esta investigación?
Este estudio es de gran importancia porque revela varios hallazgos nuevos:
- La glicina es el primer (y único) transmisor de GPR158 que aún no ha identificado una molécula de señalización.
- GPR158 es el primer receptor de glicina acoplado a proteína G, anteriormente solo asociado con canales iónicos.
- La glicina tiene un efecto excitador sobre el receptor de proteína G, que contrasta con su efecto inhibitorio sobre los canales iónicos.
Los datos obtenidos destacan la importancia de GPR158 como receptor capaz de cambiar la actividad en una región del cerebro importante para comprender y tratar los trastornos mentales. El descubrimiento representa un nuevo objetivo potencial para desarrollar tratamientos mejorados para trastornos mentales como la ansiedad y la depresión.
certificado
Laboute, T., Zucca, S., Holcomb, M., Patil, DN, Garza, C., Wheatley, BA, Roy, RN, Forli, S. y Martemyanov, KA (2023). El receptor huérfano GPR158 sirve como receptor metabotrópico de glicina: mGlyR. Ciencia, 379(6639), 1352–1358. https://doi.org/10.1126/science.add7150
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