NIMH » Investigadores descubren mutaciones genéticas que contribuyen a los trastornos cerebrales

10 de abril de 2023
• Los puntos principales del estudio.

epilepsias Son trastornos neurológicos crónicos en los que grandes grupos de neuronas disparan simultáneamente y generan actividad eléctrica que provoca convulsiones y movimientos involuntarios. Se encuentran entre las enfermedades cerebrales más comunes en los niños, y casi una cuarta parte de los pacientes no responden al tratamiento médico estándar. La epilepsia resistente al tratamiento y potencialmente mortal a menudo resulta del daño tisular o del desarrollo anormal durante la formación prenatal del cerebro, lo que se conoce como defectos corticales cerebrales (MCD, por sus siglas en inglés).

La epilepsia resultante de MCD es una condición rara pero grave. Aunque algunos tipos de epilepsia se dan en familias, la causa genética de la MCD no está clara. Un nuevo estudio financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento arroja luz sobre las mutaciones genéticas que pueden desempeñar un papel clave en el desarrollo de la epilepsia. La investigación proporciona información que puede ayudar a mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades que se originan en el desarrollo temprano del cerebro.

Dirigido por Joseph Gleason, MD, en UC San Diego y el Reidy Children’s Institute for Genomic Medicine, el estudio fue una colaboración internacional multicéntrica. Los investigadores buscaron mutaciones en el cerebro que pudieran contribuir a la MCD. Realizaron un perfil genético del tejido utilizando técnicas de detección avanzadas y recomendaciones de mejores prácticas de Red de mosaicismo somático del cerebro.es una red de grupos de investigación respaldada por el NIMH para estudiar las mutaciones presentes en un pequeño subconjunto de células cerebrales.

Casi 300 niños con diversas formas de MCD proporcionaron tejido cerebral a través de Consorcio de Neurogenética de Displasia Cortical Focal. Se recolectaron muestras de cerebro como parte de una cirugía de epilepsia. También se recolectaron muestras de sangre o saliva emparejadas para cada individuo, al igual que muestras de los padres, si estaban disponibles. Los investigadores incluyeron tejido cerebral de una pequeña muestra de personas sin enfermedad neurológica para comparar y probaron un subconjunto de los genes identificados utilizando biopsias de pacientes y ratones.

El cribado complejo para identificar las causas genéticas de la MCD se llevó a cabo en tres etapas:

1. El estudio dirigido de los genes en la vía mTOR que regula el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular revela una señalización excesiva en los cerebros de las personas con epilepsia
2. Descubrimiento imparcial de genes para identificar nuevos genes que pueden estar asociados con MCD
3. Pruebas independientes en una nueva muestra para confirmar los genes identificados en los dos primeros pasos

Un análisis adicional buscó redes de genes con funciones relacionadas involucradas en el desarrollo del cerebro y asociaciones entre genes identificados y características clínicas y conductuales de la enfermedad.

Este estudio identificó 69 genes mutados asociados con MCD. De estos, 60 eran genes asociados con MCD por primera vez. Doce de los genes mutados se mutaron de forma recurrente, lo que significa que se identificaron en al menos dos muestras de cerebro de pacientes diferentes, lo que da más confianza de que contribuyen a la MCD. Entre los genes mutados recurrentemente había dos genes asociados con MCD por primera vez y tres genes más identificados en estudios previos. Estos datos sugieren que los investigadores solo han arañado la superficie de la cantidad de genes involucrados en la epilepsia, y es posible que descubran más genes en estudios futuros.

Los resultados también confirmaron el papel fundamental de la vía mTOR. Esta vía se interrumpe en varias enfermedades humanas, como el cáncer y la diabetes. Como tal, las mutaciones pueden tener implicaciones para el riesgo de cualquier número de enfermedades y trastornos.

Para probar la función de las mutaciones, los investigadores inyectaron formas mutadas o no mutadas de los genes MCD identificados en una pequeña área del cerebro de ratones en desarrollo. La introducción de los genes mutados condujo al desarrollo de anomalías cerebrales similares a las observadas en personas con MCD, lo que indica que muchos de los genes mutados probablemente contribuyan a las características de la enfermedad. Un análisis posterior reveló cuatro redes principales en las que se agrupaban los genes mutados, todas las cuales desempeñan funciones críticas durante el desarrollo temprano del cerebro. Estos grupos de genes se correlacionaron con las características clínicas de la enfermedad. Juntos, los resultados mostraron que los genes mutados son vitales para el desarrollo de la corteza cerebral y están asociados con los resultados de los pacientes más adelante en la vida.

Los resultados de este estudio tienen implicaciones importantes para la epilepsia resistente al tratamiento y enfermedades relacionadas, así como para el desarrollo del cerebro humano. Los genes identificados pueden ofrecer objetivos farmacológicos potenciales, ayudar en la construcción de nuevas clasificaciones y diagnósticos clínicos y, en última instancia, conducir a un tratamiento personalizado o una intervención temprana para una variedad de afecciones de salud física y mental.

El tamaño de la muestra actual fue mayor que en estudios anteriores, lo que resultó en el descubrimiento de muchos genes nuevos. El uso de métodos de última generación por parte de los investigadores y la verificación genética independiente también aumentaron la confianza en los resultados. Sin embargo, la validación del conjunto actual de genes y la identificación de nuevos genes asociados con MCD requerirán replicación en muestras más grandes. Los estudios futuros que utilicen la hoja de ruta innovadora de este estudio para estudiar variantes genéticas raras también ayudarán a responder preguntas importantes como el papel de los factores ambientales y genéticos en la enfermedad.

certificado

Chung, Q., Yang, X., Bae, T., Wong, K.I., Mittal, S., Donkels, K., Phillips, H.W., Lee, Z., Marsh, A.P., L., Bryce, M.W., Ball (2023). Perfil multiómico complejo de mutaciones somáticas en malformaciones de la corteza cerebral. Genética de la naturaleza, 55209–220. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01276-9

Subsidios

MH108898, MH124890, AG070462, NS083823